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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

年轻人争相打卡“国潮”消费******

　　憨态可掬的“冰墩墩”“雪容融”圈粉无数，一时间成为网上热议的“顶流”；故宫不断推陈出新，一系列体现中华美学的文创产品变为线上时尚“潮品”；回力、安踏等国货品牌重新引领“网红”穿搭，“国潮”正成为许多消费者的网购优选。专家指出，线上“国潮”流行，越来越多的设计师开始解锁传统与时尚、古典与流行之间的搭配，基于中华优秀传统文化的消费产品、内容创作不断出现，“国潮”新风尚正在为传统产业升级带来新契机。

　　回归传统文化

　　2022年12月，在首届中国（澳门）国际高品质消费博览会上，拥有海鸥表、上海表、孔雀表三大腕表品牌的汉辰表业集团宣布与得物APP达成全面深入合作，并线上发布腕表新品。一寸见方的表盘上，十二生肖“虎”、上美影的名作《大闹天宫》、上海豫园“九曲映月”等文化符号与年轻化设计创意相融合，专为年轻消费者创新研发的产品系列吸引了不少网友关注。

　　“表盘上的玉兔很有设计感，与深蓝色的星球相得益彰。”95后小罗在一家互联网企业工作，海鸥牌玉兔望月腕表一推出，他便在网上买了一块。小罗告诉记者，自己和身边同事现在都很喜欢“国潮”，会特别关注产品设计中用到的中国传统元素，“有些很火的‘国潮’运动鞋很难买，一上市网店就售罄了。”

　　此前，有海外媒体评价，“国潮”在中国方兴未艾，年轻人正塑造着消费新潮流，这些产品在质量和原创性上与外国大牌相比毫不逊色。报道称：“在观察人士看来，‘国潮’之所以能够站稳脚跟，是因其代表着中国消费者心态真实而深刻的变化。对商业世界来说，中国消费者的文化、身份和市场重要性及影响力与日俱增。”

　　“云”上国风流行、国货热销、“国潮”涌动，凸显出中国消费者的喜好之变。在汉辰表业集团首席执行官徐创越看来，越来越多的中国年轻人正在回归传统文化、欣赏国产品牌。线上“国潮”兴起所折射出的文化自信，给市场带来了很大机遇。

　　产品新潮有趣

　　出生于1995年至2009年之间的“Z世代”群体格外青睐“国潮”，已成为一股不容忽视的新兴消费力量。

　　业内人士认为，“Z世代”成长于物质生活富足、互联网与新媒体环境快速普及发展的时代，同其他年龄层的消费者相比，“Z世代”的民族自豪感与文化自信心更强，对兼具设计与质量的国货认同感更高。同时，他们具备较高的消费能力并逐渐成为线上“国潮”市场的消费主力。

　　如今，“国潮”产品正上演着一场与年轻消费者的“双向奔赴”，很多传统企业开始迎合消费者的时尚需求，推出新产品线，变得更“潮”更有趣。例如，特步推出“特步少林”跨界产品，通过解构传统武林文化，让运动装更酷更时尚。拥有400多年历史的“中华老字号”制药品牌马应龙与湖北省博物馆联名推出的妆奁礼盒产品“楚盒”成功“出圈”，纹样考究的妆奁让不少网友眼前一亮。

　　上海社会科学院经济研究所副研究员邸俊鹏认为，多样化的年轻消费为老字号注入了新活力，带来了新增量。“打通老字号与年轻人之间的供需障碍是关键。一方面，传统企业要理解年轻一代所追求的精神共鸣和情感认同，进而改善产品与服务质量；另一方面，年轻人的新需求和新主张从消费端也能推动‘国潮’品牌不断创新，形成需求牵引供给、供给创造需求的更高水平动态平衡。”

　　变身社交符号

　　不少年轻人喜欢通过社交平台分享国潮消费体验，寻找“同好”与归属感。2022年6月发布的《国潮品牌年轻消费洞察报告》显示，年轻消费者不仅为老字号品牌注入新活力，也助推新兴品牌迎来快速发展的窗口期。不少老字号品牌将年轻人作为新品研发的参照坐标，通过开辟年轻潮流产品线、跨界联名等新玩法实现“逆龄”生长，打破品牌固有形象和边界，成功获得年轻圈层青睐，甚至让产品成为一种“社交符号”。

　　专家认为，消费者面对“国潮”时的情感认同，让“国潮”产品更容易具备社交属性，诸如得物APP、小红书等拥有许多年轻粉丝的平台，可以实现从社区到交易的“闭环”，这有利于“国潮”品牌在社群内更好建立口碑。

　　“社区是供需互动、需求发现和需求培育的重要场所。平台可以通过潮流生活社区帮助老字号、‘新国潮’更好理解年轻人，也拉近了与年轻人的心理距离。‘国潮’品牌可以借助新电商平台首发多样化新品，并以此为沟通契机，融入年轻人的日常生活。”邸俊鹏说。

　　业内人士提醒，打造“国潮”品牌的持久竞争力，还要警惕透支“国潮”红利，回归品牌本质。应在产品研发、供应链打造、数字化建设、组织能力培育等长期工程上持续投入，逐步实现以数字化为基础的商业模式升级。唯有靠质量与设计展示出核心竞争力，才能让“国潮”站稳脚跟，带给消费者更多惊喜。（记者 孙亚慧 ）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）