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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

重大项目密集开工 各地争先拼经济******

　　春节后复工的前两天，多地发力稳投资，一批重大项目密集开工。北京商报记者梳理发现，雄安新区、河南省、陕西省、四川省、湖南省、广东省等多地在春节复工后密集举行重大项目开工仪式，或是发布2023年重大项目计划，力争实现“开门红”。在各地众多开工项目中，基础设施和向高精尖倾斜仍是“大头”，智慧城市建设也逐步出现在各大城市的规划之中。

　　专家分析指出，重大项目属于政府投资，各地争先密集开工，一来可以在短时间内为相关企业带来订单，增加收益，进而提供更多就业岗位；二来彰显了我国经济的韧性，表明了今年我国经济恢复发展的决心。

　　比往年提前

　　春节过后，一直是各地陆续开始举办一季度重大项目开工仪式的时间，今年开始得尤其早。

　　1月28日，节后复工第一天，雄安新区在启动区举行2023年一季度重点项目集中开工活动，集中开工项目43个，总投资416亿元，涵盖了基础设施、公共服务、智能城市等方面；同一天，陕西省宝鸡市集中开工项目67个，总投资417亿元，涵盖基础设施、公共服务、新技术产能等方面，将持续放大投资对经济增长的增量和贡献。

　　1月29日，广东省深圳市举行2023年首批重大项目开工仪式，新开工项目266个，总投资约3295.3亿元，2023年度计划投资约535.6亿元。

　　部分省市在开工仪式上透露了重点项目名单。1月28日，在陕西省2023年一季度重点项目集中开工活动上，总投资140亿元的宝鸡凤翔区西凤酒10万吨优质基酒生产及配套项目成为最大亮点；广东省深圳市大鹏新区公布包括大鹏新区档案馆·方志馆建设工程、大鹏新区优质产业空间试点项目在内的10个项目，总投资64亿元，其中鹏美花园项目总投资20亿元。

　　在投资额度上，部分地区今年计划投资额度明显提升。如陕西省一季度795个省市重点项目开工，总投资5646亿元，同比增长26.3%，年度投资2277亿元，同比增长21.6%；成都市政府1月28日发布的2023年1号文件《成都市2023年重点项目计划》显示，全市拟编列重点项目共900个，年度计划投资3511.8亿元，较2022年增加36.9亿元。

　　“老大哥”和“新生代”

　　据北京商报记者不完全统计，基础设施和向高精尖倾斜仍然是各地集中开工或计划今年开工项目的“大头”。

　　四川省成都市对基础设施的投入表现得尤为抢眼。根据其编列的2023年900个重点项目清单，仅145个重大基础设施总投资便高达9697.7亿元，年度计划投资1039.9亿元，接近全年重点项目计划总投资2.44万亿元的一半。其中，在城市基础设施方面，编列火车北站扩能改造配套工程、东西城市轴线(东段)、成自铁路天府站及配套综合交通枢纽等项目62个。

　　优化产业结构，向高精尖倾斜在沿海地区表现得较为突出。根据浙江省日前印发的《浙江省扩大有效投资“千项万亿”工程2023年重大项目实施计划》，浙江将不断优化投资结构，力争2023年制造业投资、高新技术产业投资以及交通、水利和能源投资增速均快于面上投资增速。

　　“这两个领域的投资是国家和地方的‘十四五’发展规划的要求，也是未来发展必然趋势，基础设施主要集中在‘新基建’领域，高精尖项目则是我国科技创新动能转换的必然要求。”北京工商大学商业经济研究所所长洪涛向北京商报记者分析道。

　　值得一提的是，在“十四五”规划纲要中多次提及的“智慧城市”，开始出现在部分省市的重大项目涵盖领域中。如深圳市首批266个重大开工项目中，产业领域项目96个，项目总投资约1864.2亿元，主要包括燕罗智能网联汽车产业园项目、平湖智造园(一期)、前海深港创新产业园等。

　　洪涛指出，目前各地智慧城市的建设更多停留在提供民生保障、政务服务、辅助决策三个层面，即使是交通出行，公交牌的智能化都没有完全覆盖，在经济的生产、交换、物配、仓储、销售、结算、售后、服务、体验、文化、体育、医疗、环保、空气、信息管理等方面，还存在许多公众需求、市场需求、治理需求没有得到满足，需要加快努力补短板。

　　提信心显决心

　　为何各地今年重大项目开工仪式如此提前和密集？

　　“今年是党的二十大确定‘建设中国式现代化’目标后的第一年，各地也已经先后确定了2023年5%左右的经济发展目标，按照国家扩大内需的战略要求，一是要扩大投资；二是要促进消费。因此兔年春节后迅速开工，是新时代客观必然的选择，也是对中央经济工作会议精神的落实。”洪涛称。

　　就重大项目本身的意义而言，北京社科院研究员、中国人民大学智能社会治理研究中心研究员王鹏向北京商报记者分析表示，重大项目属于政府投资，一来可以在短时间内为相关企业带来订单，给企业带来收益，提供更多就业岗位；二来通过重大工程项目迅速开工建设，可以彰显我国经济的韧性，表明今年经济恢复发展的决心，给市场吃一颗定心丸，提振市场信心。

　　曾在安徽省2022年第四批重大项目开工动员会上亮相的淮河能源集团潘集电厂相关项目是一个典型的范例。潘集电厂项目负责人告诉北京商报记者，作为《长江三角洲区域一体化发展规划纲要》发布后第一个核准开工的项目，潘集电厂一期项目建成投产后，每年可减少排放二氧化碳83.86万吨、二氧化硫约25万吨、氮氧化物约12.6万吨，每年可实现工业产值30亿元以上，上缴税费约2亿元，能有效拉动区域经济发展，增加就业机会和当地税收。

　　专项债护航

　　重大项目是经济发展的“加速器”，加快重大项目建设、扩大高质量投资，一直是各地稳增长的关键抓手之一。洪涛认为，本轮各地如此有底气地密集开工多项重大项目，且提高了预期投资额，专项债券发挥了积极的引导作用。

　　河北省预算报告显示，该省2023年提前审批专项债额度为1286亿元，相比去年增长73.8%。此外，宁波市、青岛市、河南省、福建省2023年提前批专项债额度分别为265亿元、319亿元、1271亿元、933亿元，相比去年增长93.4%、54.1%、55%、34.6%。

　　“作为筹集资金建设专项工程而发行的债券，专项债额度的提高，也给了各地密集开工重大项目的底气。”洪涛说道。

　　在专项债之外，为保证重大项目顺利进行，洪涛建议，一来需采用稳健的货币政策，利用金融手段驱动重点项目投资，如2022年两次下降银行准备金率，扩大了10000亿元金融流动性等便是可参考的举措；二来需采用积极的财政政策，在2022年减税降费缓税退税等系列税收政策给市场让利4万亿元的基础上，创造更好的营商环境，促进各类市场积极开拓国内市场，探索国内循环和国际循环的模式创新。

　　“从春节消费来看，我国消费迅速恢复，从投资来看，我国投资加快进度。由此可以看出，中国经济提出的5%左右的经济发展目标，应该可以超额完成，也可以高质量地完成。”洪涛称，“希望社会各界把握机遇，扩大内需，从而保持我国经济可持续的发展。”

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）